Se sabe de Gregorio que predicó en el siglo III en el municipio de Spoleto, situado en lo que hoy es la región italiana de Umbría. Y lo hacía con especial firmeza doctrinal en una época en que las persecuciones ordenadas por el Emperador Diocleciano alcanzaron su punto álgido, hablando sin titubeos de la unicidad de Dios, de las Sagradas Escrituras y de la falsedad representada por los dioses paganos de Roma. Lo hizo con tal eficacia, que empezó a representar una amenaza para el poder imperial. ¿No era Diocleciano el elegido por los dioses paganos?
De ahí que encomendara al prefecto Flaco poner orden en todo el Imperio: solo podía haber una religión y había que acabar con cualquier vestigio del cristianismo. En Spoleto, el prefecto reunió a todos los habitantes y les preguntó pos sus creencias. Cuando llegó el turno de Gregorio, ocurrió lo mismo que con el resto.
«¿Quién es tu Dios?», le inquirió el prefecto. Gregorio respondió: «Aquél que hizo al hombre a su imagen y semejanza, el todopoderoso e inmortal que habría de redimir a todos los hombres de acuerdo con sus obras».
El interrogatorio siguió en ese mismo tono; Gregorio seguía resistiendo hasta que Flaco ordenó que se le golpease, primero, y se le hiciese morir a fuego lento después. Un terremoto, sin embargo, arrasó Spoleto justo cuando Gregorio era inclinado sobre la parrilla. Pero al día siguiente, fue decapitado.