De rancio abolengo del Languedoc, Guillaume de Grimoard empezó estudios de Derecho pero, al finalizar, optó por ingresar en la orden benedictina, si bien siguió impartiendo esa materia siendo ya sacerdote. Pronto llamó la atención de los Papas de Aviñón, que le hicieron uno de sus representantes diplomáticos. Estando, precisamente, de nuncio en Nápoles se enteró de la muerte de Inocencio VI y de que él había sido elegido su sucesor. Al ser un mero sacerdote, tuvo que ser consagrado obispo para poder sentarse en la Sede de Pedro bajo el nombre de Urbano V.
Su principal objetivo fue volver a instalar en Roma la sede del papado, de la que fue expulsada en 1309. Tuvo que enfrentarse al rey de Francia y a varios cardenales, cumpliendo su palabra el 26 de septiembre de 1367, un lustro después de su coronación como Papa. Entre sus grandes logros figura la superación por un breve plazo de tiempo del cisma entre la Iglesias de Oriente y Occidente. En 1370, sin embargo, una nueva revolución le obligó a retomar el camino de Aviñón, donde murió el 19 de diciembre de ese mismo año, vestido con el sencillo hábito benedictino del que nunca se despojó.
Pese a que le tocó vivir una época agitada y de grandes dificultades para la Iglesia, Urbano V logró poner orden la Curia pontificia, destinando los cargos más importantes a personas de intachable trayectoria. Apostó con firmeza por el apostolado, impulsando, por ejemplo, la evangelización de Bulgaria, Ucrania, Bosnia, Ucrania y Lituania. En el plano cultural, fundó una facultad de Medicina.
Fue beatificado en marzo de 1870 por el Papa Pío IX.